Wesselburen wurde auf zwei Wurten im Marschland erbaut, die bereits vor über 1000 Jahren bewohnt waren, und wuchs im Laufe der Zeit zu einer größeren Ansiedlung heran. Die zentrale Dorfwurt stammt nach archäologischen Befunden aus dem 8. bis 9. Jahrhundert und wurde immer weiter erhöht. Spätestens im 12. Jahrhundert wies sie die heutige Struktur auf: Ausgehend von der höchsten Stelle, auf der die Kirche liegt, führen die Hauptstraßen strahlenförmig vom historischen Ortskern fort.

Seit 1625 wurden im Ort Märkte abgehalten. 1736 brannte fast die gesamte Ortschaft nieder und musste danach fast komplett neu aufgebaut werden.

Julius Groth gründete 1865 in Wesselburen eine Lokalzeitung, den Dithmarscher Boten. 1868 kam es zur Schaffung des Amtsgerichtes, das 1970 seine Pforten schließen musste.

Eine Besonderheit ist die Zucker(rüben)fabrik, die von 1869 bis 1908 in Betrieb war. Der Itzehoer Kaufmann Charles de Vos hatte durch Versuche festgestellt, dass die Rüben in der Nordermarsch einen besonders hohen Zuckergehalt aufwiesen. Aufgrund der gesunkenen Zuckerpreise und der relativ marktfernen Lage des Ortes musste die Fabrik ihren Betrieb einstellen.

An das öffentliche Eisenbahnnetz wurde Wesselburen 1878 angeschlossen: die Eisenbahnstrecke Heide-Wesselburen entstand, die 1883 bis zum Seebad Büsum erweitert wurde. 1893 kam es zur Errichtung eines ersten Elektrizitätswerkes.

Am 27. März 1899 erhielt der Ort das Stadtrecht. 1915 wurde in der alten Zuckerfabrik eine Sauerkrautproduktion (ab 1948 Firma Philipp) aufgenommen, die 1995 ihr endgültiges Ende fand. Die Produktion wurde trotz schwarzer Zahlen in Wesselburen in das Gebiet der Neuen Bundesländer verlagert.

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